뇌 노폐물 제거→치매 치료 새로운 전략 나왔다

[아이뉴스24 정종오 기자] 알츠하이머 치료에 새로운 전략이 제시돼 관심을 끌고 있다. 유전적으로 변형된 세포가 뇌 노폐물을 제거할 수 있는 것으로 분석됐다.

키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하는 유전적으로 변형된 성상세포가 알츠하이머병의 주요 병리학적 특징인 아밀로이드-β 축적물을 쥐의 뇌에서 제거할 수 있는 유망한 면역 치료 시스템을 제공한다는 게 연구 결과 핵심이다.

6일 관련 연구 결과(논문명: Targeting amyloid-β pathology by chimeric antigen receptor astrocyte (CAR-A) therapy)가 사이언스에 실렸다.

아밀로이드 연쇄 반응 가설에 대해서는 여전히 논쟁의 여지가 있다. 최근 승인된 항Aβ(아밀로이드-β) 항체 치료제는 알츠하이머 병 진행 속도를 늦추는 데 어느 정도 효과를 보였다.

이런 치료법은 고용량이 필요하다. 잠재적 부작용에서 벗어날 수 없는 것도 한계점 중 하나이다.

미국 워싱턴대 의대 연구팀은 뇌세포가 Aβ를 더 정확하고 효율적으로 인식, 제거하도록 유전자 조작 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하는 성상세포(CAR-A)를 연구했다.

마우스를 대상으로 한 연구 결과, 변형된 성상세포는 Aβ 제거 효율이 높음을 확인했다. 뇌에 비침습적으로 전달했을 때 생체 내에서 Aβ 축적을 눈에 띄게 감소시켰다.

알츠하이머 병 생쥐 모델에서 단 한 번의 조기 치료만으로도 Aβ 병변의 발생을 예방할 수 있음도 발견했다.

단일 핵 RNA 시퀀싱 분석 결과, CAR-A 치료는 성상세포와 미세아교세포의 협력적 활동을 포함해 아밀로이드 병리에 대해 뚜렷한 신경교세포 반응을 유도하는 것으로 나타났다. 각 CAR-A 구조는 성상세포 또는 미세아교세포에서 고유한 수용체 특이적 효과를 나타냈다.

연구팀은 CAR-A가 Aβ를 제거하고 알츠하이머 병의 진행을 완화하는 잠재력을 가지고 있다고 주장했다.

김찬혁 서울대 첨단융합학부・약대 약학과 교수는 이번 결과를 두고 “해당 논문의 교신저자인 콜로나(Marco Colonna) 교수와 공동저자인 홀츠만(David Holtzman) 교수는 알츠하이머병의 병리 기전 연구뿐 아니라 치료제 개발 전반에서 선도적 연구를 수행해 온, 해당 분야의 최고 권위자들”이라고 전했다.

김 교수는 “이번 연구의 근간이 되는 아밀로이드 가설은 아밀로이드 베타를 제거하는 항체들이 임상에서 연이어 실패하면서 한때 도전을 받기도 했는데 초기 알츠하이머 환자에서 유의미한 효과를 보이며 허가돼 사용되면서 더 이상 단순한 가설이 아니라 알츠하이머병 치료의 중요한 축으로 인정받고 있다”고 설명했다.

이러한 항체 치료제 역시 아밀로이드 베타를 제거하는 과정에서 일부 환자에게 뇌 염증을 유발하는 부작용 등 심각한 안전성 이슈가 보고됐다. 이를 극복하는 것이 중요한 과제로 떠올랐다.

김 교수는 “이번 연구의 차별점은 아밀로이드 베타 제거를 항체와 같은 단백질 치료제로 수행하는 대신 AAV 바이러스를 이용해 뇌 내 성상교세포(astrocyte)에 키메릭항원수용체(chimeric antigen receptor, CAR) 유전자를 전달해 해당 세포가 아밀로이드 베타를 직접 인식하고 제거하도록 재프로그래밍하는 유전자 치료 전략을 시도했다는 점”이라고 지목했다.

기존에 대식세포나 미세아교세포에 CAR를 발현시켜 병리 물질을 제거하려 했던 유사 접근법들과 구별되는 지점이라는 거다.

김 교수는 “치매 마우스 모델에서 아밀로이드 베타가 유의미하게 감소함을 확인했을 뿐 아니라 다양한 세포의 형질 변화를 심층적으로 분석하는 엄밀한 실험 설계와 데이터로 개념을 검증했다는 점도 강점”이라고 평가했다.

김 교수는 이번 논문의 의의를 세 가지로 정리했다.

우선, 항체 기반 단백질 치료로 아밀로이드 베타를 제거하던 기존 접근에서 나아가 세포에 CAR와 같은 인공 유전자를 도입하는 유전자세포치료제형 신규 치료 방식(모달리티)로 확장했다는 점이다.

둘째, 주로 일부 암과 자가면역질환 치료제 개발에 적용되어 온 CAR 개념을 퇴행성 뇌질환 치료 영역으로 확장 적용했다는 것을 꼽았다.

셋째, 체외(ex vivo)에서 세포를 꺼내 유전자를 조작한 뒤 투여하는 방식이 아니라 체내(in vivo)에서 목표 세포에 유전자를 직접 전달하는 in vivo 유전자 치료 개념을 알츠하이머병 치료제 연구에 적용했다는 점을 들었다.

이번 연구에서 제시된 개념이 마우스를 넘어 실제 인간 임상시험으로 이어지기 위해서는 △전달 효율 △선택성 △장기 안전성 등을 포함한 추가 연구가 상당히 필요할 것이라고 전제했다.

CAR 유전자 치료 접근이 기존 항체 치료제 대비 효능과 안전성 측면에서 어떤 구체적 우위를 갖는지에 대한 직접 비교가 제시되지 않았다는 점 역시 한계로 볼 수 있다고 덧붙였다.