대장암 억제하던 게 오히려 암 재발 유도했다

[아이뉴스24 정종오 기자] 대장암을 억제한다고 알려진 인자가 오히려 암 재발을 유도한다는 연구결과가 나왔다. 새로운 사실이 파악되면서 암 치료에 전환점이 마련될 것으로 기대된다.

대장암 치료 후 재발의 원인이 되는 암 줄기세포 활성화의 분자적 기전이 규명됐다. 한국연구재단(이사장 노정혜)은 최강열 교수(연세대) 연구팀이 대표적 암 억제인자인 p53이 역설적으로 암 줄기세포 활성화를 도와 암 재발을 유도하는 것을 알아냈다고 4일 발표했다.

p53은 대표적 암 억제인자로 잘 알려져 있다. DNA 손상이나 비정상적 성장 신호 등이 있는지 세포의 상태를 모니터링하는 감시자 역할을 한다.

대장암 등을 위한 표준 화학치료 요법으로 5-플루오로 우라실(5-FU) 기반 복합요법이 자리 잡은 지 오래됐다. 치료 후 재발했을 때 나타나는 암 줄기세포 증가와 관련된 기전은 잘 알려지지 않았다.

연구팀은 먼저 대장암 환자의 암세포를 배양해 만든 오가노이드(줄기세포를 3차원적으로 배양하거나 재조합해 만든 것)와 대장암 생쥐모델을 이용했다. 5-플루오로 우라실 치료 후 암 줄기세포가 활성화되는 것을 확인했다.

미니장기처럼 암 환자 특이적 조직 특징이나 생리 활성을 재현하는 암 오가노이드는 일종의 환자 아바타 모델로 임상 적용 가능성 확인에 주로 이용된다.

대장암 치료 후 암 재발과정에서 p53이 WNT 신호전달계를 자극, 암 줄기세포 활성화를 유도하는 것을 찾아냈다. WNT 신호전달계는 암 발생과 진행에 중요한 신호전달계로 대장암 환자의 90% 이상에서 APC라는 유전자 돌연변이로 이 신호전달계가 활성화돼 있는 것으로 알려져 있다.

장(gut) 줄기세포를 배양해 장 오가노이드를 처음 제작, 보고(2009년)한 한스 클레버 교수 연구팀(네덜란드 후브레흐 대학)과 공동연구로 유전자 가위를 이용했다. p53이 소실된 장세포 유래 오가노이드를 확보, p53의 이 같은 역할을 정교하게 검증했다.

이 같은 결과는 5-플루오로 우라실의 약효 극대화와 재발 억제를 위해 WNT 신호억제제의 병용치료 필요성을 뒷받침한다. 실제 환자 암세포 유래 오가노이드와 대장암 세포를 이식한 동물 모델에서 WNT 신호전달계를 억제하는 화학물질을 함께 처리하자 5-플루오로 우라실에 의한 암 줄기세포 활성화가 떨어졌다.

단독처리 이후 발생하는 종양의 재성장이 억제됨을 검증해 WNT 신호저해제가 효과적일 수 있음을 제시했다.

최강열 연세대 교수는 “이번 연구결과를 토대로 기존 항암제 치료 후 재발과 전이 등을 제어, 기존 항암제의 한계를 극복하는 길을 찾을 것”이라며 “현재 나아가고 있는 정밀의학(Precision Medicine)에 바탕을 두고 실질적으로 환자의 예후를 증진시킬 수 있는 효과적 치료법 개발의 발판이 됐으면 좋겠다”고 말했다.

대표적 암 억제인자 p53의 암 줄기세포 활성화라는 상반된 역할을 밝혀내는 한편 이를 저지할 분자 표적을 제시한 이번 연구성과는 국제학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’에 10월 21일 자(논문명:5-FU promotes stemness of colorectal cancer via p53-mediated WNT/β-catenin pathway activation)에 실렸다.